14.07.2022
.jpg)
Создание модельных систем и репрограммирование клеток: над чем работает коллектив лаборатории онтогенетики НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ – в нашем материале.
- Лаборатория онтогенетики была открыта в НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ в апреле 2021 года. Количество членов научного коллектива: 30. Руководитель: доктор биологических наук, профессор РАН, заместитель директора Томского НИМЦ по научной работе Игорь Лебедев.
Игорь Николаевич рассказал об истории создания научного подразделения:
- В 2021 году мы выиграли грант Российского научного фонда, и он подразумевал создание лаборатории. Наш проект реализуется в 2021-2024 гг., он посвящен моделированию патогенеза наследственных заболеваний человека, проявляющихся интеллектуальными нарушениями.
- Онтогенетика - изучение закономерностей реализации генетического нарушения в ходе развития организма (онтогенеза).
Задача исследователей - понять, как именно протекают генетические процессы при наследственных мутациях, как они приводят к развитию заболевания. Для этого нужны адекватные модельные системы.
Младший научный сотрудник лаборатории Елизавета Фонова
Технологии диагностики наследственных болезней, особенно, связанных с развитием умственной отсталости, сейчас совершили революцию и ученые с высокой вероятностью могут выявить генетические изменения у больного ребенка с помощью методов секвенирования («чтения» ДНК).
- Но есть и вторая сторона медали, - комментирует Игорь Лебедев. - Часть мутаций, которые мы видим, известны и мы можем сразу поставить диагноз, но это примерно только 10% случаев из всего спектра выявленных нарушений. 20-30% - это область неизведанного. Выявляется много вариантов, которые имеют неясное клиническое значение: они либо не описаны в литературе, не представлены в базах данных, либо это единичные сообщения. Выявив такую мутацию, мы не всегда можем понять, она ли явилась причиной заболевания.
В этом случае на помощь ученым приходят модельные системы.
- Традиционно для проведения генетического тестирования используются лимфоциты периферической крови пациента: из них выделяют ДНК, проводят хромосомные исследования, секвенирование. Однако очевидно, что в клетках крови ген, отвечающий за работу мозга, неактивен. А клетки мозга недоступны для генетического исследования. Встает вопрос, как создать адекватную модельную систему, чтобы детально изучить варианты с неясным клиническим значением и их эффекты на клеточном, молекулярном уровнях?
Научный сотрудник лаборатории Татьяна Никитина
Исследователи лаборатории онтогенетики создают модельную систему с использованием плюрипотентных стволовых клеток. Как это происходит: у пациента берут кусочек кожи (обычно с предплечья), получают фибробласты, а затем репрограммируют их, возвращая в исходное состояние, свойственное стволовой клетке.
- За эту технологию японскому исследователю Синъя Яманака была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине 2012 года.
Стволовая клетка имеет потенциал к дифференцировке в любой тип клетки, таким образом, вернув фибробласты в «исходное состояние», ученые получают из них нейроны – клетки нервной системы. И в них уже проводят исследования активности генов, отслеживают биохимические изменения, что позволяет изучать эффекты тех или иных мутаций непосредственно в том типе клеток, где они и проявляются.
Второй тип модельной системы, рассказывает Игорь Николаевич, это модельные животные: линия мышей, выведенных с применением технологий редактирования генома. «Если заболевание, связанное с нарушениями интеллекта, сопровождается структурными изменениями мозга ребенка, мы эти анатомические дефекты можем смоделировать при развитии головного мозга на мышиных моделях», - уточнил Игорь Лебедев.
Лаборатория объединила потенциал нескольких научных коллективов.
- «Ядро» - сотрудники НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ. У нас осуществляется клиническое наблюдение пациентов и молекулярно-генетические и цитогенетические исследования. Наши партнеры – представители Федерального исследовательского центра Институт цитологии и генетики Сибирского отделения РАН из Новосибирска, Отдел молекулярных механизмов онтогенеза под руководством доктора биологических наук Олега Леонидовича Серова, вместе с ними мы разрабатываем диагностические алгоритмы, занимаемся клеточным репрограммированием. Следующая группа – представители Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского под руководством доктора биологических наук Виктора Степановича Тарабыкина, они курируют исследования с применением лабораторных животных. Группа из Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины в Москве дополняет наши исследования на клеточных культурах протеомными исследованиями. Такая коллаборация позволяет добиваться максимальных результатов, - резюмирует Игорь Лебедев.
Кадр со Съезда Российского общества медицинских генетиков, 2021 г.
Почему необходима диагностика наследственных заболеваний, связанных с развитием умственной отсталости? Важно выявить конкретную мутацию, генетическую причину, чтобы предотвратить рождение больного ребенка в будущем и исключить передачу мутации по наследству.
- В нашей работе есть и научная составляющая, и образовательная – исследования выполняются с привлечением аспирантов. И, конечно, не могу не сказать о такой важной части деятельности, как помощь практическому здравоохранению: ведь технологии, которые разрабатываются у нас, доступны пациентам Генетической клиники НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ. Чтобы исключить рождение больного ребенка в будущем, мы помогаем семьям, проводим пренатальную диагностику и преимплантационное генетическое тестирование эмбрионов при проведении ЭКО (экстракорпорального оплодотворения), - рассказал Игорь Лебедев.
Младший научный сотрудник лаборатории Глеб Дроздов
В перспективе выявленные мутации могут стать основой, мишенью для работ в области фармакологии, с точки зрения поиска возможностей для терапии. Создание клеточных модельных систем на базе лаборатории онтогенетики является первым шагом в этом направлении.
